《Nature》最新证据：酒精可以直接破坏DNA，你还敢喝酒吗？

越来越多的证据表明，饮酒与癌症风险增加有关。最近，英国的科学家相信，他们已经找到了合理的解释。

在一项针对小鼠的新研究中，研究人员发现酒精会损害小鼠造血干细胞的DNA。其罪魁祸首是乙醛，这是乙醇代谢过程中的副产物。当乙醛没有被进一步分解（例如，人体摄入大量酒精），它就会聚集在细胞中。

剑桥大学分子生物学MRC实验室的研究人员称，此时，是乙醛对DNA造成严重破坏的时候。该文的第一作者Ketan Patel说，“酒精对人体有害一直存在争议。这篇论文提供了非常有力的证据，证明酒精代谢物会造成DNA损伤，包括形成组织的至关重要的干细胞。”

此前研究发现，乙醛会对DNA造成损害，但这些实验均在培养皿中进行，而不是活体中。这篇文章首次利用生物体观察身体的反应方式，因此，这项针对小鼠的研究是一个重大的进步。

研究人员喂食小鼠稀释的酒精（或乙醇），然后用染色体分析和DNA测序来评估基因损伤情况。他们发现，乙醛可以破坏并导致这些细胞内的DNA双链断裂，从而造成永久性的损伤。研究人员均用造血干细胞进行研究，这是因为它们可以很容易被复制用于DNA分析，其次也是因为干细胞可以在整个身体传播基因损伤。

身体的两道防御系统

人体确实对乙醛有一定的防御能力，其中第一道防御系统通过乙醛脱氢酶（ALDH）发挥作用。当ALDH正常工作时，这些酶会将乙醛转化为乙酸，乙酸可为身体供能。

为了研究乙醛如何影响细胞的构建，研究小组对小鼠进行基因改造，即通过基因改造阻止干细胞产生ALDH的酶之一——ALDH2。先前的研究表明，这种酶可以将乙醛有效地氧化成乙酸。当敲除了小鼠的ALDH2基因，小鼠也更容易显示酒精及其代谢产物乙醛对健康的影响。

Patel说，“我们在这些突变的细胞中发现大量的DNA损伤。DNA片段被删除、被破坏，甚至看到部分染色体发生移动和重排。” （如图h）

各突变类型所占比例

ALDH2缺陷小鼠中，给予酒精的小鼠(5.8 g kg−1)与未给予酒精的小鼠相比，有4倍的细胞损伤。（如图a）

第二道防线则是一个修复系统，在这个系统中，身体试图修复对DNA造成的伤害。其中，Fancd2是一种 DNA 交联修复蛋白，能帮助不稳定的 DNA 进行修复。

但是，由于有些人存在突变，其中一个或两个防御工程不起作用。此外，微核也可用来判断细胞的受损程度。在细胞内，如果染色体发生断裂或错配，就很容易形成“微核”（Micronuclei , Mn）结构。如下图所示，当第一、二道防御缺失，酒精下微核数量显著增加。（如图a）

微核NCEs的数量评估酒精及代谢物对身体的影响

例如，亚洲约有5.4亿人携带ALDH2基因突变，这意味着他们不能分解乙醛，喝酒会出现红潮反应，即俗话说的喝酒上脸。拥有这种突变的人，其患食管癌的风险大大增加。因此，遇到喝酒脸红的人一定要珍惜，因为他们是拿生命在喝。

Patel说：“我们的研究强调，不能有效处理酒精会导致酒精相关DNA损伤的风险更高，同时，某些癌症的患病风险也更高。重要的是，酒精清除和DNA修复系统并不完美，酒精仍然可以以不同的方式伤害我们的身体，比如导致某些癌症，即便拥有两条完美防御系统的人也不可掉以轻心。”

接下来，该团队打算研究为什么酒精会与某些癌症存在较大关联（比如口腔癌、咽喉癌、食管癌、喉癌、乳腺癌、肝癌和肠癌），而与其他癌症的相关性较小。

这项研究2018年1月3日在线发表于《Nature》上。

图片来源：Nature及网络

参考文献

Juan I. Garaycoechea, Ketan J. Patel, etal. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature, 2018, doi:10.1038/nature25154

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